Blair, die bereits während ihres kurzen Intermezzos am ‘Kalamazoo College‘ im Stück ‘Little Theater of the Green Goose‘ erste Schauspielerfahrungen gesammelt hatte, entschloss sich, an der renommierten ‘Stella Adler Acting School‘ Schauspiel zu studieren. Kaum dort eingeschrieben, wurde sie auch schon von einem Agenten entdeckt und unter Vertrag genommen. Ihre erste Filmrolle spielte sie im Jahr 1996 als ‘Pretzel Cart Lesbian‘ in der Komödie ‘The Broccoli Theory‘. Ein Jahr später ergatterte sie nach mehrfachem Vorsprechen eine kleine Nebenrolle in der Komödie ‘In & Out‘ mit Kevin Kline in der Hauptrolle.

Einem breiteren Publikum wurde Selma Blair durch ihre Rollen in den Filmen ‘Strong Island Boys‘ (1997), ‘Brown's Requiem‘ (1998) und ‘Girl‘ (1998) bekannt. Im Teenager-Drama ‘Eiskalte Engel‘ (1999) spielte Selma Blair schließlich ihre erste Hauptrolle. Bei den ‘MTV Movie Awards‘ wurde sie für ihre schauspielerische Leistung in diesem Film mit einem Preis für den ‘Besten Filmkuss‘ ausgezeichnet und für die Kategorie ‘Beste Newcomerin‘ nominiert. Kritiker bejubelten sie, der Star Alec Baldwin nannte sie ‘eine Mischung zwischen Debra Winger und Marlene Dietrich‘. In den Jahren 2000 und 2002 folgten mit zwei ‘Young Hollywood Awards‘ weitere Auszeichnungen. 1999 spielte Selma Blair die Hauptrolle in der Serie ‘Zoe‘ des Fernseh-Networks WB Television Network. Nach 26 Episoden wurde die Serie eingestellt. Weitere Rollen spielte Blair in den Filmen ‘Den Einen oder Keinen‘ (2000), ‘Natürlich Blond‘ (2001), ‘Super süß und super sexy‘ (2002), ‘Gelegenheit macht Liebe‘ (2003) und ‘Hellboy‘ (2004). In den meisten dieser Produktionen glänzte sie im Part des süßen, unschuldigen jungen Mädchens.

Eine ganz andere Seite ihres Talents zeigte Blair im Horrorfilm ‘The Fog – Nebel des Grauens‘ (2005) als Radiomoderatorin ‘Stevie‘, die als eine der wenigen Beteiligten eine Invasion von Geistern überlebt. Neben der Glitzerwelt von Hollywood blieb sie allerdings ihrer Leidenschaft für das Theater und Indie-Filme treu und stand unter anderem 2009 in ‘Gruesome Playground Injuries‘ im texanischen Houston auf der Bühne. Außerdem spielte sie 2008 unter anderem im Film ‘The Poker House‘ an der Seite von Jennifer Lawrence in deren Filmdebüt. Im Jahr 2012 übernahm Selma Blair die begehrte Hauptrolle in der Sitcom ‘Anger Management‘. Allerdings kam es im Jahr darauf zwischen ihr und dem an ihrer Seite in der Serie spielenden Charlie Sheen zu einem Streit. Als Konsequenz wurde Blair Mitte Juni von ‘Lionsgate‘, dem zuständigen Produktionsstudio, wieder entlassen.