Der nationale und gleichzeitig internationale Durchbruch erfolgte allerdings erst im Jahr 2001, als Rose für die Rolle der Paige Matthews in ‘Charmed – zauberhafte Hexen’ besetzt wurde. Sie spielte fünf Jahre lang eine der drei Schwestern, im Kampf gegen Dämonen und andere Gruselwesen. Rose McGowan schien es in der Genre des Horrorfilms zu gefallen, denn es folgten die Filme ‘Scream – Schrei!’ im Jahr 1996 unter der Regie von Wes Craven und 1997 der Streifen ‘Death Proof’ von Quentin Tarantino. Regisseur Robert Rodriguez konnte die Schauspielerin im selben Jahr für einen Part in seinem Horrorfilm ‘Planet Terror’ begeistern.

Es folgten verschiedene Rollen in anderen Filmgenres. Im Jahr 2006 spielte Rose McGowan die Rolle der Sheryl Saddon im Film ‘The Black Dahlia’, eine wahre Kriminalgeschichte aus den 40er-Jahren. An der Seite von Jonathan Rhys-Meyers trat sie in der Mini-Serie ‘Elvis’ als Ann-Margret auf. 2011 folgte der Film ‘Conan der Barbar’ mit der Rolle der geheimnisvollen Marique in aufwendiger Maske.

Im selben Jahr war Rose McGowan in der Biographie ‘The Pastor’s Wife’ auf den Kinoleinwänden zu sehen. Im Jahr 2014 erweiterte die Schauspielerin ihren Arbeitsbereich und versuchte sich auch als Regisseurin. Ihr Debüt gab sie mit dem Kurzfilm ‘Dawn’. Das Werk schaffte es auf die Liste des Sundance Film Festivals und wurde von den Kritikern vielfach gelobt.