Seine Eltern kamen nicht lange vor seiner Geburt in den USA an. Paul Wesley wurde in Marlboro Township groß und lebte dort gemeinsam mit seinen Eltern und seinen drei Schwestern.

Schon als Viertklässler kam Paul Wesley in Kontakt mit der Schauspielerei, als er bei einem Programm für Kunst und Theater mitmachte. Sein Interesse hielt an und im Jahr 1999 hatte er in der Soap ‘Springfield Story’ sein Fernsehdebüt. In den folgenden Jahren war er immer wieder in diversen Serien sowie in einigen Filmen zu sehen. Mit der TV-Serie ‘The Vampire Diaries’ hatte er seinen endgültigen Durchbruch.

2011 heiratete Wesley seine Schauspielkollegin Torrey DeVitto. Während die Dreharbeiten zu der beliebten Vampirserie stattfanden, wohnte er in Atlanta, Georgia. Ansonsten lebte Paul Wesley mit seiner Ehefrau bis 2013 in Los Angeles, Kalifornien. Als sich das Paar 2013 scheiden ließ, verkaufte der Schauspieler seine Immobilie in Los Angeles. Später kam Paul Wesley mit Phoebe Tonkin zusammen, ebenfalls eine Schauspielerin. Die beiden lernten sich bei der Zusammenarbeit für ‘The Vampire Diaries’ kennen.

Neben der Schauspielerei begeistert sich Wesley für Wintersport und Musik: Er spielt Eishockey, fährt Snowboard und spielt Gitarre. Zudem interessiert er sich für Filmregie sowie fürs Schreiben von Drehbüchern und denkt daran, sich in dieser Richtung weiterzuentwickeln.