Trotz einer frühkindlichen Rachitiserkrankung, wegen der seine Beine bis zum Alter von fünf Jahren geschient werden mussten, fiel er schon in jungen Jahren durch sein außerordentliches sportliches Talent auf. Dieses wurde auch durch Stipendien an diversen Sportschulen gefördert. Nach Beendigung der High School feierte O. J. Simpson als Student an der südkalifornischen Universität seine ersten Triumphe im American Football. Es folgte eine Karriere als Profi-Footballer in New York. Am 24. Juni 1967 heiratete O. J. Simpson seine Frau Marguerite L. Whitley. Aus dieser Ehe gingen in den Jahren 1968, 1970 und 1977 drei Kinder hervor. Die kleinste Tochter ertrank im August 1979 im Pool der Familie. Die Ehe wurde kurz darauf geschieden. Im Jahr 1985 heiratete O. J. Simpson Nicole Brown, mit der er zuvor bereits sieben Jahre lang liiert war.

Mit Nicole hat der Football-Spieler zwei weitere Kinder. Im Oktober 1992 wurde auch diese Ehe geschieden. Zwei Jahre später wurde O. J. Simpson wegen Mordes an Nicole Brown Simpson sowie deren Freund Ronald Goldman angeklagt. Als ihn die Polizei als Hauptverdächtigen festnehmen wollte, ergriff Simpson die Flucht. Die Verfolgungsjagd mit der Behörde durch Beverly Hills wurde live im Fernsehen übertragen, was eine Premiere im amerikanischen TV war. Im Prozess wurde O. J. Simpson am 3. Oktober 1995 freigesprochen. Hauptgrund für das Urteil der Geschworenen war ein nicht passender Täterhandschuh.

Diesem Indiz standen DNA-Spuren gegenüber, die zumindest die Anwesenheit Simpsons am Tatort belegten. Der Prozess sorgte für großes mediales Aufsehen. Dem Verteidiger von Simpson gelang es, dass die ermittelten Fakten als Verschwörung mit rassistischem Hintergrund gewertet wurden. Trotz des Freispruchs wurde O. J. Simpson im Februar 1997 durch ein Zivilgericht zu einer Zahlung in der Höhe von 33,5 Millionen Dollar an die Hinterbliebenen der Opfer verurteilt. Dieser Anspruch konnte nicht vollstreckt werden. Das Gesetz in Florida verbietet es, dass vom Beklagten bewohnte Immobilien gepfändet werden.

Im Dezember 2008 wurde Simpson wegen einem bewaffneten Raubüberfall und einer Geiselnahme zu mindestens neun und maximal 33 Jahren Haft verurteilt. Seine früheste Chance auf Entlassung aus dem ‘Lovelock Correctional Center‘ in Nevada besteht demnach im Jahr 2017. Eine Berufung gegen dieses Urteil aus dem Jahr 2010 wurde abgewiesen.