Es folgten Engagements für die Produktionen ‚Payback – Zahltag‘ (1999) und ‚Sam the Man‘ (2000). Für ihre Darstellung der ‚Lil‘ in dem Kinohit ‚Coyote Ugly‘ wurde Bello im Jahr 2001 als beste Nebendarstellerin mit dem ‚Blockbuster Entertainment Award‘ ausgezeichnet. In den darauf folgenden Jahren wirkte sie in zahlreichen Filmen mit, die sich ebenfalls als große Erfolge erwiesen, so etwa in dem satirischen Filmdrama ‚Auto Focus‘ (2002) und in dem Spielfilm ‚The Cooler – Alles auf Liebe‘ (2003), für den sie als beste Nebendarstellerin für einen ‚Golden Globe‘ nominiert und mit einem ‚Golden Satellite Award‘ ausgezeichnet wurde.

Weitere bedeutende Stationen in Maria Bellos bisheriger Karriere waren die Filme ‚Das geheime Fenster‘ (2004), für den sie an der Seite von Johnny Depp vor der Kamera stand, sowie das Filmdrama ‚A History of Violence‘ (2005), für das sie als beste Nebendarstellerin mit einem ‚New York Film Critics Circle Award‘ ausgezeichnet wurde. 2007 gehörte Bello zur Hauptbesetzung des Liebesdramas ‚Der Jane Austen Club‘, und ein Jahr darauf übernahm sie die Rolle der weiblichen Hauptfigur in ‚Die Mumie – Das Grabmal des Drachenkaisers‘. Nach ihrer Mitwirkung an den Produktionen ‚Pippa Lee‘ (2009), ‚Beautiful Boy‘ (2010) und ‚Atemlos – Gefährliche Wahrheit‘ (2011) war Maria Bello erstmals wieder in einer TV-Serie auf den Bildschirmen zu sehen: In ‚Prime Suspect‘ spielte sie in insgesamt 13 Folgen die Figur der ‚Detective Jane Timoney‘. Kurz darauf wirkte sie in zehn Episoden der Mystery-Serie ‚Touch‘ mit. Zuletzt war Maria Bello als Darstellerin in den Spielfilmen ‚Dritte Person‘ (2013), ‚Big Driver‘ (2014) und ‚City of McFarland‘ (2015) zu sehen.