Die Dreharbeiten fanden in New York statt. Für seine zweite Rolle in der Seifenoper ‘Another World‘ zog er dauerhaft nach New York. 1989 bekam er dann die Rolle, die ihm zum Durchbruch verhalf. Nach dem Casting zu ‘Beverly Hills, 90210‘ sagte Darren Star, der Autor der Serie: „Er kam zur Tür herein und wir wussten, das ist er!“. 1990 kehrte Luke Perry für diese Rolle nach Los Angelos zurück. Die Serie lief zehn Jahre lang im Fernsehen, die Medien waren von ihm begeistert. Er erinnerte optisch sehr an den jungen und viel zu früh verstorbenen James Dean. Seine Rolle als der Einzelgänger Dylan McKay, der eigentlich gar nichts mit der verwöhnten Beverly Hills-Jugend gemeinsam hatte, passte wunderbar zu diesem Image. Er war der „Bad Boy“ der Serie. Luke Perry durfte sogar bei zwei Episoden Regie führen. Beide Episoden wurden 1999 gezeigt.

Schon während der Arbeit an ‘Beverly Hills, 90210‘ arbeitete er für mehrere Spielfilm-Produktionen. 1997 hatte er eine Rolle in ‘Das fünfte Element‘, 1998 in ‘Den Kopf in der Schlinge‘, 2000 in ‘Shot Down‘. Nach Beendigung der Serie setzte er seine Karriere als Filmschauspieler fort, unter anderem war er 2005 in ‘Feuerhölle‘ und ‘Hello Holly‘ zu sehen. Er wirkte auch bei weiteren TV-Serien mit. 2006 drehte er 13 Folgen der US-Serie ‘Windfall‘. 2009 wurde die Serie ‘The Storm‘ schon nach der Pilotfolge wieder eingestellt. Er übernahm auch viele Gastrollen in etablierten TV-Serien wie ‘Criminal Minds‘ (2008) oder ‘Law & Order‘ (2008).

Der ganz große Erfolg blieb aber aus. Seit 2008 hatte er nur noch wenige Rollen. 2014 spielte er in dem britischen Film ‘The Beat Beneath My Feet‘ eine Hauptrolle. Der Film wurde auf einigen Festivals gezeigt. In diesem Film spielt er einen heruntergekommenen Ex-Rockstar, der große finanzielle Probleme hat. Um dem Desaster zu entfliehen, gibt er seinen eigenen Tod vor – und wird anschließend von einem Teenager erpresst.