Er sprach sie in einem Londoner Fast-Food-Restaurant an und vermittelte ihr den Kontakt zur Modelagentur ‘Storm Models‘, die einst auch Kate Moss entdeckt hatte. Kurz darauf unterschrieb Cole ihren ersten Vertrag und war 2003 in der italienischen Ausgabe der ‘Vogue‘ zu sehen. Anschließend arbeitete sie mit vielen renommierten Fotografen zusammen. Dazu zählen Nick Knight, Irving Penn und Juergen Teller. Zu dieser Zeit nahm sie regelmäßig Fotojobs für bekannte Zeitschriften wie die ‘Vogue‘, ‘V‘ und ‘Citizen K‘ an. 2004 wurde sie bei den ‘British Fashion Awards‘ zum ‘Model of the year‘ gewählt. Darüber hinaus war Lily Cole das Gesicht vieler großer Werbekampagnen. Sie modelte für ‘Chanel‘, ‘Cacharel‘ und ‘Christian Lacroix‘. Sie lief für ‘Versace‘, ‘Jean-Paul Gaultier‘, ‘Louis Vuitton‘ sowie für ‘Alexander McQueen‘ und war das jüngste Model, das jemals für die Modekette ‘Marks and Spencer‘ warb.

Im Jahr 2007 begann Lily Cole als Schauspielerin zu arbeiten. In den Spielfilmen ‘Die Girls von St. Trinian‘ (2007), ‘Rage‘ und ‘Passage‘ aus dem Jahr 2009 übernahm sie Nebenrollen. In dem Fantasyfilm ‘Das Kabinett des Dr. Parnassus‘ spielte sie dann die weibliche Hauptrolle. Die Schauspielerei gefiel ihr auf Anhieb, sodass sie weitere Engagements annahm. In der Folge war sie in Filmen wie ‘There Be Dragons‘ und ‘Die Sehnsucht der Falter‘ zu sehen. Außerdem stand sie für die erfolgreiche TV-Serie ‘Doctor Who‘ vor der Kamera. Im Jahr 2012 wirkte sie gleich an zwei Filmen mit. Sie war in ‘Bekenntnis eines jungen Zeitgenossen‘ und in dem Kinohit ‘Snow White and the Huntsman‘ zu sehen. In dem letztgenannten Film spielte sie die Figur der ‘Greta‘. 2013 wirkte Cole in dem Kurzfilm ‘Red Shoes‘ und in dem Spielfilm ‘The Zero Theorem‘ mit. Zuletzt sah man sie in dem Film ‘Gravy‘. Darüber hinaus übernahm Lily Cole Rollen in mehreren Musikvideos. Sie trat in ‘Queenie Eye‘ von Paul McCartney und in ‘UK Shanty‘ von ‘Clean Bandit’ und Eliza Shaddad auf.