Anschließend erhielt die Schauspielerin Engagements für verschiedene Spielfilme, beispielsweise 2006 für die Komödie 'Klick' mit Adam Sandler, Kate Beckinsale und Christopher Walken. Im gleichen Jahr spielte Katie Cassidy ihre erste Hauptrolle, und zwar im Horrorfilm 'Black Christmas', in dem sie als 'Kelli Presley' zu sehen war. Größere Bekanntheit erlangte die Darstellerin kurz darauf durch eine wiederkehrende Rolle in der Mystery-Horror-Serie 'Supernatural', in der sie den Dämon 'Ruby' spielte. Seither wirkte Cassidy in zahlreichen Film- und Fernsehproduktionen mit, zum Beispiel im Actionthriller '96 Hours' an der Seite von Liam Neeson und Maggie Grace und in 13 Episoden der Horror-Krimi-Serie 'Harper's Island'. Darüber hinaus ist sie Serienfans als 'Ella Simms' aus 'Melrose Place' und als 'Juliet Sharp' aus 'Gossip Girl' bekannt.

Weitere wichtige Stationen in der bisherigen Karriere der Jungschauspielerin waren die Spielfilme 'A Nightmare on Elm Street' (2010) und 'Plötzlich Star' (2011) sowie die Fernsehserien 'New Girl' (2011) und 'The Flash' (2015). Zuletzt drehte sie den Film 'The Wolves at the Door'. Parallel zu ihrer Schauspielkarriere ist Katie Cassidy als Sängerin aktiv. So coverte sie einen 70er-Jahre-Hit ihres Vaters ('I Think I Love You') und wirkte beim 'VH1'-Special 'Bubblegum Babylon' mit.