Seit 2005 spielt Radnor die Rolle, die ihn international bekannt machen sollte, nämlich die des ‚Ted Mosby‘ in der Sitcom ‚How I Met Your Mother‘. Die Serie wurde im Laufe der Jahre mit zahlreichen bedeutenden Preisen ausgezeichnet, so etwa mit mehreren ‚Emmy Awards‘ und einigen ‚People‘s Choice Awards‘. Zu den weiteren Stationen in der bisherigen Karriere des Hollywoodschauspielers zählen die Filme ‚Kate Fox & die Liebe‘ und ‚Everyday Life‘. Außerdem versuchte er sich als Synchronsprecher und lieh bei der Parodie von ‚How I Met Your Mother‘ in ‚Family Guy‘ dem ‚Ted Mosby‘ seine Stimme.

Des Weiteren ist Radnor als Drehbuchautor und Regisseur aktiv. 2010 führte er Regie beim Dreh des Films ‚HappyThankYouMorePlease‘, für den er auch das Drehbuch verfasst hatte. Zudem spielte er in der Tragikomödie die männliche Hauptrolle. 2012 erschien sein Film ‚Liberal Arts‘ – wiederum eine Tragikomödie, bei der er als Regisseur, Drehbuchautor und Hauptdarsteller zugleich fungierte. Später äußerte er, dass ihn diese Erfahrungen gelehrt habe, niemals wieder in seinen eigenen Filmen mitzuspielen, da die Herausforderung einfach zu groß sei. Zu Radnors jüngsten Projekten zählen die Filme ‚Love.Sex.Life‘ (2013) und ‚The Seeker‘ (2015) sowie die Fernsehserie ‚Mercy Street‘ (2016), in der er als ‚Dr. Jedediah Foster‘ zu sehen ist.