Erste Kameraerfahrung sammelte er mit den Filmen ‘Schatten einer Liebe’ (1996) und ‘Die Herzbuben’ (1997). Ebenfalls im Jahr 1997 sprach Prinze für den Film ‘Ich weiß, was du letzten Sommer getan hast’ vor und wurde für die Figur des ‘Ray Bronson’ ausgewählt. Der Film wurde international ein großer Erfolg und machte Prinze quasi über Nacht berühmt. Auch in der Fortsetzung ‘Ich weiß noch immer, was du letzten Sommer getan hast’ (1998) gehörte er zur Besetzung. Seine hervorragende schauspielerische Leistung in den Kinohits ebnete ihm schon bald den Weg zu weiteren Engagements, so etwa für ‘Eine wie keine’, ‘Wing Commander’ (beide 1999) und ‘Den Einen oder Keinen’ (2000). 2002 wurde er für die Rolle des ‘Fred Jones’ in ‘Scooby Doo’ ausgewählt. Auch seine Ehefrau, Sarah Michelle Geller, spielte in der Abenteuerkomödie von Raja Gosnell mit. Die Fortsetzung ‘Scooby Doo 2 – Die Monster sind los’ folgte im Jahr 2004.

Darüber hinaus war Freddie Prinze Jr. zwischen 2004 und 2006 in insgesamt drei Episoden der Krimiserie ‘Boston Legal’ auf den Bildschirmen zu sehen. 2005 erhielt er zudem eine eigene Fernsehserie namens ‘Freddie’ die von 2005 bis 2006 produziert wurde und insgesamt 22 Episoden umfasst. In den folgenden Jahren wirkte der Schauspieler unter anderem in den Filmen ‘Brooklyn Rules’ (2007) und ‘Jack & Jill gegen den Rest der Welt’ (2008) mit. Darüber hinaus betätigte er sich als Synchronsprecher und lieh einem Hai in ‘Happy Fish – Hai-Alarm und frische Fische’ (2006) sowie einer Figur in ‘Es war k’einmal im Märchenland“ (2007) seine Stimme. Es folgten Gastauftritte in den Fernsehserien ‘24’ (2009), ‘Psych’ (2010) sowie in zwei Folgen von ‘Witches of East End’ (2013). Ebenfalls im Jahr 2013 war er als Schauspieler an zwei Episoden von ‘Bones – Die Knochenjägerin’ beteiligt. Seit 2014 wirkt er als Synchronsprecher an der Computeranimationsserie ‘Star Wars Rebels’ mit. Auch in den Computerspielen ‘Mass Effect 3’ und ‘Dragon Age: Inquisition’ ist seine Stimme zu hören.