Nachdem sie schon in jungen Jahren als Fotomodel berühmt geworden war, entdeckte der Filmemacher Peter Bodanovich ihr Foto auf dem Cover einer Zeitschrift und engagierte sie für den Film ‘Die letzte Vorstellung’. 1976 spielte sie eine viel beachtete Rolle in ‘Taxi Driver’, hatte anschließend aber nur eine Reihe von weniger erfolgreichen Filmen. Sie legte deshalb eine Pause ein, kehrte dann aber 1983 nach Hollywood zurück.

Ihren großen internationalen Durchbruch erlebte sie ab Mitte der 80er-Jahre mit einer langen Reihe von weltweit sehr erfolgreichen TV-Serien. Von 1985 bis 1989 spielte sie an der Seite von Bruce Willis die Hauptrolle in ‘Das Model und der Schnüffler’. Von 1995 bis 98 hatte sie die sehr erfolgreiche Sitcom ‘Cybill’, von 2007 bis 2009 wirkte sie in der TV-Serie ‘Wenn Frauen Frauen lieben’ mit. Sie erhielt drei ‘Golden Globes’, zwei davon für ‘Das Model und der Schnüffler’. In den USA war außerdem die TV-Produktion ‘Martha, The Story of Martha Stewart’ im Jahr 2003 sehr erfolgreich, in der über Martha Stewarts Leben berichtet wird, die in den USA mit ihren zahlreichen Hausfrauentricks und Einrichtungstipps Kultstatus hatte, bis sie wegen Insider-Wissen und anderer Wirtschaftsdelikte verurteilt wurde. 2012 trat sie zum ersten Mal am Broadway auf. Sie stand für ‘The Best Man’ auf der Bühne. Sie wurde vier Mal für den ‘Emmy’ nominiert, erhielt ihn jedoch nie. Cybill Shepherd singt auch, sie hat insgesamt acht Alben mit Jazz-Musik veröffentlicht. Sie wird von der US-Presse für ihr entspanntes Verhältnis zum Altern bewundert.