Ihre Eltern sind italienischer und griechischer Abstammung, sie selbst bezeichnet ihre Familie als ‘Olive Garden Italians’. Ihre Eltern sind Alt-Hippies und Cristin verbrachte in ihrer Kindheit viele Wochen in Sommercamps, die von einstigen Blumenkindern inspiriert waren. So lernte sie zum Beispiel wie man Batik-Stoffe färbt und Kerzen selbst herstellt. Mit zwölf brach sie auf ihre eigene Art aus ihrem Alltag aus: In einem Sommercamp lernte sie eine 16-Jährige kennen, die sie dazu animierte, mit der Schauspielerei zu beginnen. Am letzten Tag der Sommerferien schnitt sie sich ihre Haare ab und verkleidete sich. Cristin Milioti engagierte sich in einer Theatergruppe, spielte erste kleine Rollen und begann von einer Karriere als Schauspielerin zu träumen.

2003 machte sie an der Cherry Hill High School East den Abschluss und zog als 18-Jährige alleine nach New York, um dort eine Schauspielschule zu besuchen. In einem Interview gestand sie, dass sie nicht besonders zielbewusst an diesem Wunsch arbeitete. Schon nach einem Jahr gab sie den Schauspielunterricht wieder auf. Ein Agent hatte sie aber in einer College-Show auf der Bühne gesehen, wandte sich an sie und nahm sie unter Vertrag. Cristin ging zu Auditions und hatte quasi über Nacht großen Erfolg.

Privat ist sie seit 2011 mit dem Möbelschreiner und Designer Jesse Hooker liiert. Zusammen mit ihm lebt sie in einem New Yorker Loft in Brooklyn, das in einer früheren Textil-Fabrik eingerichtet wurde. Die Wohnung der beiden ist vor allem mit Möbeln eingerichtet, die ihr Freund Hooker selbst entworfen und geschreinert hat. Dazu gehört ein langer Esstisch, an dem zwölf Personen sitzen können. Jesse Hooker gilt außerdem als ein sehr guter Hobby-Koch, der seine berühmte Freundin gerne kulinarisch verwöhnt. Das Paar ist für seine beliebten Dinner-Partys in Brooklyn bekannt.